Пятый сезон открывается большими переменами в жизнях четверых зеленых героев. Теперь они предоставлены сами себе, а лидерство на себя взял Леонардо. Он привыкает к ответственной роли сенсея, причем не только для своих братьев-черепашек, но и для Кейси Джонса с Эйприл. В начале сезона черепашки-мутанты уверены, что победили всех старых врагов, но в Тигриный коготь со своими единомышленниками планируют вернуть Шреддера. Тем временем Нейтритон возвращается в Нью-Йорк, став более мощным, чем когда-либо прежде, и находит себе опасного союзника. В этом сезоне черепашки предпримут даже путешествие во времени, чтобы остановить жуткий план Саванти Ромеро.