La historia se desarrolla en un instituto (Academia Honnoji) donde los estudiantes tienen uniformes (uniformes última) que aumentan sus habilidades y dependiendo de la cantidad de fibras vitales se catalogan mediante estrellas (10% 1 estrella, 20% 2 estrellas, 30% 3 estrellas). La presidenta del consejo estudiantil, Satsuki Kiryūin, impone las reglas por la fuerza con ayuda de los cuatro Devas. Sin embargo, una estudiante de intercambio llamada Ryuko Matoi se la encuentra en su camino, empuñando una espada de tijera y un uniforme escolar fabricado 100% de fibras vitales al que bautiza como Senketsu (sangre fresca). Ryuko reta continuamente a Satsuki para saber la verdad de quien es el asesino de su padre, siendo que tras varios intentos fallidos Satsuki le promete que si derrota a todos los presidentes de los clubs, tendrá un enfrentamiento contra ella y le dará una respuesta.