Nachdem die Air Force One mit US-Präsident Dalton an Bord von der Bildfläche verschwindet, tritt im Weissen Haus ein Notfallplan in Kraft, bei dem Elizabeth McCord zu Daltons Stellvertreterin ernannt wird. Stevie sorgt derweil für Probleme, weil sie sich wieder mit Harrrison trifft. Und Henry wird von der DIA damit beauftragt, unter seinen Studierenden einen geeigneten russischen Agenten ausfindig zu machen.

Die CIA verdächtigt Russland, am Defekt der Air Force One Schuld zu sein. Die Stimmung zwischen den USA und Russland ist angespannt, zumal von Präsident Ostrov zurzeit jede Spur fehlt. In der Zwischenzeit wird in Kabul ein Mitarbeiter des amerikanischen Aussenministeriums entführt. Während Elizabeth bei der Rettung des Mannes auf Diplomatie setzt, will der neue Chef des Sicherheitsrates, Craig Sterling, dass die USA gegen aussen hart auftritt.

Die Feindschaft zwischen Elizabeth und Craig verhärtet sich. Als es um die Haltung der USA gegenüber Russland nach dem Tod des russischen Präsidenten geht, geraten die Aussenministerin und der Sicherheitsberater aneinander. Elizabeth reist zu Ostrovs Begräbnis, doch dort erlebt sie eine böse Überraschung.

Nicht nur zwischen der russischen Präsidentin Maria Ostrov und der US-Aussenministerin Elizabeth McCord herrscht Streit, auch zwischen Elizabeth und Präsident Dalton. Dessen Sohn Harrison hat nämlich sein Handy verloren, mit Nacktbildern von ihm und Elizabeths Tochter Stevie. Henry nimmt seine Tochter in Schutz und sorgt mit einem Wutausbruch am Fernsehen für Aufsehen.

Elizabeth McCord versucht, Anton Gorev beim Kampf um das russische Präsidentenamt zu helfen. Henry findet über Dimitri heraus, dass Gorevs Tochter Olga in Gefahr ist und holt sie zu sich und Elizabeth nach Hause. Derweil haben die Computerspezialisten im Pentagon herausgefunden, dass die Air Force One gehackt wurde. In wessen Auftrag? Zu Hause erwarten Elizabeth auch Probleme: Ihr mittleres Kind fühlt sich vernachlässigt.

Die Aussenministerin hat es mit einem Amerikaner zu tun, der sich dem IS angeschlossen hat. Sie lässt alle US-Bürger aus den IS-nahen Gebieten in Syrien evakuieren, auch ihren Bruder, der ihr vorwirft, keine Ahnung von dem Konflikt zu haben. Dimitri versucht derweil verzweifelt, seinem Freund Ivan zu helfen, dem in Russland Haft droht, und bittet Henry um Hilfe.

Nach 54 Jahren soll in Kuba die amerikanische Botschaft wiedereröffnet werden. Elizabeth schlägt vor einen Schritt weiterzugehen und das Handelsembargo gegen Kuba aufzuheben. Da kommt ihr eine Geschichte in die Quere, die sich 1977 zugetragen hat. Henry versucht auf der Kubareise, den Kontakt zu seiner Tochter Alison aufzufrischen, doch die beiden geraten aneinander.

Russell und Elizabeth gehen zum Gegenangriff gegen Craig vor, denn Craig forciert einen Krieg mit Russland. Nachdem sich herauskristallisiert, dass hinter dem Angriff auf die Air Force One Russland steckt, lässt sich Präsident Dalton immer mehr von Craigs Kriegshetze anstecken. Indes wird Henrys Student Dimitri nach Moskau beordert und verschwindet von der Bildfläche.

Russlands Präsidentin Maria Ostrov holt zum Gegenschlag aus, nachdem die USA mit einem Cyberangriff in ganz Moskau den Strom ausfallen ließen. Die Zeichen stehen auf Krieg. Elizabeth bereitet eine Rede vor, die sie vor der UN halten will, um in Europa Verbündete zu finden. Aber dann bricht Henry das ihm auferlegte Schweigen und erzählt Elizabeth von seinen Zweifeln an Russlands Beteiligung am Angriff auf die Air Force One.

Russland und die USA befinden sich im Krieg. Elizabeth pocht auf einen Waffenstillstand, stösst damit aber bei Präsident Dalton auf taube Ohren. Um etwas gegen Maria Ostrov in der Hand zu haben, bearbeitet Jay den Schweizer Botschafter, Kontoinformationen der russischen Präsidentin herauszugeben. Henry versucht derweil mit allen Mitteln, Dimitri aus Russland rauszuholen.

Beim Anschlag einer ukrainischen Rebellengruppe auf Maria Ostrov kommt die russische Präsidentin ums Leben. Elizabeth und Dalton nehmen den ukrainischen Aussenminister in die Mangel, denn nun steht das Friedensabkommen zwischen der Ukraine und Russland auf der Kippe. Doch noch ein anderes Problem beschäftigt Elizabeth. Amerikanische Astronauten sind in Gefahr.

Elizabeth McCord reist nach Myanmar, um ein Handelsabkommen zu unterzeichnen. Der amerikanische Botschafter im Land ist ein erklärter Gegner des Abkommens und greift zu drastischen Massnahmen, um es zu verhindern. Zu Hause versucht Henry derweil, einen Nachbarschaftsstreit zu schlichten.

Elizabeth McCords Team kriegt von Russell Jackson den Auftrag, sich mit invasiven Wasserlebewesen, die das Ökosystem von Nordamerika bedrohen, zu beschäftigen. Nadine hegt den Verdacht, dass Russell das Aussenministerium ablenken möchte, um Unstimmigkeiten im Ostafrikabericht zu vertuschen. Elizabeth ist derweil privat verpflichtet. Sie reist mit Henry zur Beerdigung seines Vaters und steht ihm zur Seite, als ein Geheimnis des Verstorbenen ans Licht kommt und für Streit unter den Geschwistern sorgt.

Noura Al-Kitabi, eine junge Frau aus Saudi-Arabien, soll bei einer Konferenz zur Bildung von Frauen und Mädchen eine Rede halten. Weil Al-Kitabi den saudischen König kritisiert hat und ein Waffendeal zwischen den USA und Saudi-Arabien ansteht, soll Elizabeth der Rede fernbleiben, obwohl sie deren Schirmherrin ist. Derweil beunruhigt Elizabeths Team ein Uran-Diebstahl in Moldawien. Dass die beiden Ereignisse zusammenhängen, merken die Geheimdienste erst, als es schon fast zu spät ist.

Nach dem Anschlag auf eine Universität herrscht im Weissen Haus Chaos. Die Aussenministerin arbeitet zusammen mit der CIA verbissen daran, herauszufinden, wer hinter dem Anschlag steckt und wie das Uran, mit welchem die Bombe versetzt war, in die USA gelangen konnte. Henry befindet sich derweil in kritischem Zustand, weil er bei der Explosion verstrahlt wurde.

Ein italienisches Kriegsschiff rettet über 200 Flüchtlinge aus dem Mittelmeer. Unter ihnen befindet sich ein Mann, der behauptet, den Aufenthaltsort des Anführers der Terroristengruppe Hizb al-Shahid zu kennen. Aussenministerin Elizabeth McCord und Präsident Conrad Dalton beschliessen, den Mann zu vernehmen. Dies bedeutet Arbeit für den Geheimdienst. An seinem ersten Arbeitstag muss Henry deswegen eine schwere Entscheidung treffen, die ihn noch lange umtreiben wird. Bei all dem Trubel vergessen Henry und Elizabeth, dass Stevie ihren neuen Freund zum Abendessen eingeladen hat.

In Chile kommt es bei einer Goldmine zu heftigen Demonstrationen, weil die US-amerikanische Firma Hercutel offenbar chilenisches Land ausbeutet. Russell gibt der Aussenministerin zu verstehen, dass die chilenische Regierung der Firma das Land abgetreten hat. Elizabeth begleitet Allison auf eine Collegetour, die von Sympathisanten für das chilenische Volk unterbrochen wird. Als Elizabeth erfährt, dass die chilenische Regierung das Land zu Unrecht an Hercutel verkauft hat, greift sie ein. Henry und sein Team suchen derweil nach der jungen Ehefrau des Dschihadistenführers Jibral Disah.

Im Weissen Haus steht ein Treffen mit Indiens und Pakistans Staatschefs an. Da stürzt an der Grenze zwischen den beiden Ländern ein pakistanisches Transportflugzeug ab. Auf Flugbildern sehen die Geheimdienste, dass es einen Nuklearsprengkopf an Bord hat. Elizabeths Verhandlungsgeschick ist gefragt, um eine internationale Katastrophe zu verhindern, während sie sich zu Hause mit Henry über eine defekte Waschmaschine streitet. Henry wiederum findet eine neue Spur zum Terroristenführer Jibral Disah.

Ein Mitarbeiter des Aussenministeriums steckt sich mit dem Marburg-Virus an, als er der Terrororganisation Boko Haram einen Deal unterbreiten will. Elizabeth kann die Angst vor dem Virus nutzen, um mit dem Anführer von Boko Haram ins Geschäft zu kommen, zum Entsetzten von Jay, der möglicherweise selber infiziert ist. Henry und Jane scheinen sich bei ihrer Suche nach Jibral Disah in einer Sackgasse zu befinden.

In Pakistan eskaliert ein Konflikt zwischen dem Premierminister und dem Aussenminister, der einhergeht mit einer dramatischen nuklearen Bedrohung der ganzen Welt. Elizabeth legt sich ins Zeug, um das Schlimmste abzuwenden, und bangt gleichzeitig um Henry, der als Agent nach Islamabad geschickt wurde und von dem auf einmal jede Spur fehlt.

Im Weissen Haus geht es drunter und drüber, nachdem die Terrorgruppe Hizb al-Shahid in den Besitz von nuklearen Sprengköpfen gekommen ist. Während Jay fieberhaft herauszufinden versucht, ob die Terroristen überhaupt in der Lage sind, diese einzusetzen, bangt Aussenministerin Elizabeth McCord um das Leben ihres Mannes, der mit seinen beiden Kollegen losgezogen ist, den Anführer der Gruppe, Jibral Disah, auf eigene Faust zu töten.

Elizabeth McCords Berater Mike B. findet per Zufall heraus, dass Präsident Dalton und Russell Jackson auf der Suche nach einem Nachfolger für Elizabeth sind. Die Aussenministerin stellt daraufhin Conrad zur Rede und erlebt eine Überraschung. Elizabeth erhält zudem vom russischen Kulturattaché Dokumente über Dimitri Petrov, die belegen, dass der Spion tot ist. Hat der neue russische Aussenminister sie angelogen?