La debellazione del virus degli animali ha avuto gravi conseguenze sull'essere umano, tra cui la diffusione della sterilità. Ma ora una nuova minaccia sta portando all'estinzione l'umanità: la nascita di "ibridi", mutanti creati in laboratorio con l'intento di sostituire gli esseri umani.

Jackson e Logan scoprono un collegamento tra gli attacchi avvenuti a Portland e New York. Mitch ha un confronto con una donna che sostiene di essere sua figlia Clementine. Nuovi sviluppi nel lavoro di ricerca di Abraham mettono a rischio l'incolumità della sua famiglia.

Jackson, Logan e Tessa sono alla ricerca di Abigail, ma la comparsa di nuovi ibridi rende ancor più pericolosa la missione. Abe e Daniela, intanto, sono sulle tracce del figlio.

Abe e Dariela si trovano davanti a un bivio: accettare o non accettare un accordo che risulterebbe in un tradimento dei loro amici? Intanto, mentre continua il gioco del "gatto e il topo" di Abigail, il passato di Clementine torna a bussare alla sua porta.

Mentre si trova in arresto, Jamie riesce a manipolare Mitch e Logan, convincendoli ad aiutarla a dare la caccia ai "pastori", membri di una gruppo segreto responsabile della sterilità degli umani.

Mitch corre in aiuto di Clementine, nel frattempo, Jackson scopre di possedere nuove capacità...

Mentre la squadra è impegnata in una missione per salvare Issac, Jaime e Mitch sono sulle tracce di una creatura simile a un serpente. Il piano di Abigail, infine, viene a galla.

Per proseguire con il suo programma segreto, Abigail tiene in ostaggio Jackson e lo interroga. L'aereo della squadra ha un'avaria in volo.

Dopo aver rintracciato Mitch a Copenaghen, la squadra incontra il suo alter ego, il signor Duncan. Logan vola in Corea per indagare su un nido degli ibridi.

Mentre Abigail è in fin di vita, Jackson chiede aiuto ad Abe. Intanto, Jamie offre un accordo al signor Duncan.

Spore tossiche intrappolano la squadra all'interno del loro aereo. Clementine entra in travaglio, ma si presentano complicazioni.

Quando un problema improvviso blocca la squadra nella zona ibrida, Tessa e Dariela organizzano una missione di soccorso.

Jackson e la squadra provano a disattivare l'ultimo faro, mentre gli ibridi tentano di fare breccia nella barriera. Abigail cerca di prendere il bambino di Clementine.