De grote opening van de afdeling spoedeisende hulp wordt verstoord door een grote groep slachtoffers van een ongeval. Ziekenhuisdirectrice Sharon Goodwin en haar medewerkers moeten hun grenzen verleggen als ze koortsachtig werken om de patiënten te behandelen.

Wanneer Dr. Ethan Choi een bloedend tienermeisje behandelt ontdekt hij dat ze net is bevallen wat resulteert in een verwoede zoektocht naar de baby. Als de details over het bewogen verleden van de tiener helder worden komt Ethan op gespannen voet te staan met kinderarts Natalie Manning en directrice Sharon Goodwin als ze gedwongen worden een aantal moeilijke beslissingen te nemen over de toekomst van het tienermeisje.

Wanneer Dr. Connor Rhodes een vriend van de familie behandeld die gespietst is door glasscherven, wordt hij herenigd met zijn zus, Claire Rhodes, en geconfronteerd met zijn verleden. Ondertussen overtuigt Dr. Natalie Manning een jonge muzikant een operatie te ondergaan die haar leven zal redden maar haar gehoor zal beschadigen.

Nadat er geschoten is in een bioscoop, werken de artsen hard om de slachtoffers te behandelen. Ondertussen probeert Sharon Goodwin de pers op afstand te houden. Om een tiener met een eetstoornis te behandelen roept Dr. Natalie Manning de hulp in van Dr. Daniel Charles. Die houdt er echter nogal onorthodoxe methodes op na.

Wanneer Rhodes en Zanetti beginnen aan een race tegen de klok om een gevallen lid van Firehouse 51 te redden, wordt er een vrouw ontdekt met symptomen die vergelijkbaar zijn me die van andere patienten.

Sharon krijgt bezoek van het ministerie van Binnenlandse Veiligheid betreffende twee vliegtuig verstekelingen die naar het ziekenhuis zijn gebracht met ernstige verwondingen.

Sharon moet een moeilijke beslissing nemen om haar baan op het spel te zetten om een patiënt te redden.

Een Saoedische prins arriveert voor een chirurgische ingreep. Dr. Manning keert terug van zwangerschapsverlof en behandelt een tiener met een lange historie van medische klachten.

Dr. Halstead zet zijn carrière op het spel wanneer hij de wens van een familie negeert en een terminaal zieke kankerpatiënt weer tot leven brengt.

Dokters Rhodes en Downey zetten hun meningsverschil opzij om een held van 9/11 met longfibrose te opereren.

Dokters Rhodes en Choi zijn het niet eens over het verzoek van een stervende patiënt.

Verpleegster Lockwood wordt gearresteerd nadat ze heeft geweigerd om bloed af te nemen van een verdachte dronkaard zonder zijn toestemming. Dr. Halstead bespreekt met zijn advocaat de ernst van de op handen zijnde rechtszaak tegen hem.

Dr. Halstead en Sharon Goodwin krijgen te maken met een man die de eitjes van zijn recent overleden vrouw wil conserveren maar ze ontdekken al snel vitale informatie die iedereen verrast. Dr. Charles en Dr. Choi krijgen een patiënt die probeert om zijn eigen arm te verwijderen omdat hij denkt dat die er niet aan hoort. Ondertussen raakt zuster Sexton bevriend met de vader van een kind dat met spoed opgenomen is in het ziekenhuis na het inslikken van magneten.

Dr. Choi en Charles zitten met een patiënt die beweert dat zijn hart in zijn hoofd bonkt. Ondertussen heeft Dr. Manning te maken met een jonge man met een gebroken pols die diepere problemen blijkt te hebben.

De doktoren Manning en Charles hebben een 16-jarige patiënt met buikpijn die weigert om medicijnen te nemen. Dr. Halstead krijgt een patiënt die een oude klasgenoot van de middelbare school blijkt te zijn.

Wanneer Dr. Rhodes en Dr. Downey een patiënt behandelen met meerdere gezondheids- en hartproblemen, ontdekken ze dat hij wellicht de verkeerde diagnose heeft gehad. Vervolgens zijn ze het oneens over de verdere behandeling. Dr. Choi rijdt mee met paramedicus Sylvie Brett na een oproep over een man met een beenblessure. Ze blijken echter moeilijk bij de man te kunnen komen doordat het huis vol staat door zijn verzamelwoede.

April en Dr. halstead behandelen een alcoholistische dakloze man met een gebroken been. Dr. Manning rouwt nog steeds om de dood van haar echtgenoot en komt er ook achter dat ze haar trouwring kwijt is. Dr. Charles en Sarah behandelen twee oudere vrouwen met exact dezelfde symptomen en onthullen vervolgens een verrassing die de twee zaken met elkaar verbindt. Dr. Downey en Dr. Rhodes opereren een patiënt die wegens geloofsovertuiging weigert hun aanbevolen behandeling uit te voeren. Ondertussen overweegt een gefrustreerde Dr. Halstead een baan in Californië.

Dr. Rhodes heeft de neiging om voor Dr. Downey te zorgen terwijl Goodwin om moet gaan met zijn eigen problemen. April heeft last van een stoot van een gewelddadige patiënt, maar het incident blijkt een zegen te zijn. Dr. Halstead ontdekt dat Goodwin een aap uit zijn mouw tovert en Dr. Manning wordt achterhaald door haar verleden. Sarah's afstudeerdag breekt eindelijk aan maar ze twijfelt over de planning van haar toekomstige carrière. Ondertussen wendt Dr. Choi zich, op aandringen van Dr. Charles, tot een onwaarschijnlijke bron voor hulp.