Kara moet omgaan met het verlies van Mon-El door al haar energie aan Supergirl te spenderen. Een mysterieuze nieuwe bedreiging teistert National City. Alex biecht iets op aan Maggie.

Supergirl neemt het op tegen Psi, een dief die toegang heeft tot de ergste nachtmerries van zijn slachtoffers. Ondertussen moet James omgaan met de nieuwe baas van CatCo. Alex en Maggie plannen hun huwelijk.

Eliza geeft Alex en Maggie een feestje voor hun huwelijk cadeau, waardoor Maggie weer in contact komt met haar vader. Supergirl gaat met J'onn mee op een persoonlijke missie.

Kara doet onderzoek naar een geheimzinnige groep, wiens leider, Thomas Coville, een mysterieuze connectie met Supergirl heeft. Samantha heeft het gevoel dat ze Ruby tekort komt.

Als de kinderen van National City loodvergiftiging krijgen, dient Morgan Edge een onverbiddelijke aanklacht in. Alex en Maggie doen een pijnlijke ontdekking.

Kara en Alex keren naar huis in Midvale. Kara denkt daar terug aan een pijnlijke herinnering van de dood van haar jeugdvriend. Deze traumatische gebeurtenis bracht de zusjes dichter bij elkaar.

Het huwelijk van Barry en Iris brengt de groep weer samen. Tijdens de ceremonie vallen slechteriken van Earth-X de groep aan. De superhelden werken samen en krijgen hulp van hun vrienden, zoals Citizen Cold, The Ray, Felicity Smoak, Iris West en Alex Danvers.

Supergirl doet onderzoek naar een mysterieus symbool dat overal in National City opduikt. De oorsprong van dit symbool leidt haar naar een eeuwenoude voorspelling en het teken van de 'World Killer', Reign.

Mon-El en Imra beslissen of ze de DEO moeten helpen met vechten tegen Reign. Ondertussen probeert een andere Legionnaire om Kara uit haar coma te helpen.

Reign blijft de stad terroriseren en Supergirl vormt een team met Saturngirl. Ze schakelt de hulp in van twee oude vijanden, Livewire en Psi, om een gevangene te bevrijden uit Fort Rozz. Deze gevangene bezit over informatie over Reign.

Iemand probeert Morgan Edge te vermoorden, maar dit mislukt. Morgan beschuldigt Lena van de aanslag en zweert haar te vernietigen. Lena is bang dat haar haat voor Morgan haar op een duister pad zal brengen. Kara schiet haar vriendin te hulp.

De DEO pakt een tweede Worldkiller op, bekend onder de naam Purity. Supergirl en Alex gebruiken verschillende methodes om Purity te ondervragen, in de hoop erachter te komen hoe Reing te verslaan is.

Woinn herenigt zich met zijn moeder, die een verrassende waarheid over zijn verleden onthult. Alex heeft het gevoel dat er iets mis is met het geheugen van Myr'nn.

Myr'nn veroorzaakt problemen bij de DEO, waardoor Supergirl moet gaan samenwerken met J'onn. Ze moeten proberen de chaos onder controle te krijgen. Mon-El begint met het trainen van Kara.

Supergirl en Imra hebben verschillende idee"en over hoe ze de derde Worldkiller, Pestilence, kunnen stoppen. Wanneer zowel Alex als Winn serieus verwond worden door Pestilence, moeten Supergirl en Imra samen gaan werken.

De drie Worldkillers zijn verenigd en Lena en Alex werken samen met Supergirl om Samantha in een andere dimensie te bereiken, voordat de tijd om is.

Reign neemt de krachten over van Pestilence en Purity en wordt sterker. Ze is nu gevaarlijker dan ooit en op zoek naar Ruby.

Een ontsnapte volger van de sekte van Coville offert een dagboek op dat Sam zou kunnen redden. Iemand dreigt de identiteit van Guardian te onthullen.

Supergirl en Mon-El vinden een overblijfsel van Krypton in de ruimte. Ondertussen komt Alex de moordenaar uit haar verleden onder ogen. Winn moet babysitten op Ruby.

Kara neemt een belangrijke beslissing in overweging die grote gevolgen voor haar vrienden op aarde heeft. James en J'onn achterhalen de herkomst van een aanvalswapen.

Supergirl, Mon-El en Alura proberen Selena, die met een gevaarlijk plan op weg is naar de aarde, te verhinderen. J'onn bereidt zich voor op een belangrijk afscheid.

Supergirl ontdekt de ware intenties van Serena en het lot van de aarde. Supergirl, Mon-El en Alura moeten samenwerken om haar te stoppen. J'onn probeert afscheid te nemen van zijn vader.