Auf dem Times Square wird eine schöne, nackte Amnesikerin gefunden, die mit mysteriösen Tätowierungen bedeckt ist, darunter eine mit dem Namen des FBI-Agenten Kurt Weller. Special Agent Weller und sein FBI-Team müssen die Karte mit Hinweisen auf Jane Doe's Körper entschlüsseln, um einen tödlichen Terroranschlag zu vereiteln. Wer ist Jane Doe – ist sie eine Bereicherung oder eine Feindin? Wer hat ihr Gedächtnis gelöscht? Und wer steckt hinter den Tattoos?

Das Team entschlüsselt ein kryptisches Tattoo, das auf Major Arthur Gibson hinweist, einen Air Force-Piloten mit einer schmerzhaften Vergangenheit und einer tödlichen Agenda. Jane sucht weiter nach Hinweisen auf ihre Identität und wird verfolgt, als eine verstörende Erinnerung sie dazu zwingt, ihre Vergangenheit in Frage zu stellen. Unterdessen glaubt Weller, Janes wahre Identität zu kennen.

Eine berüchtigte Diebesbande schafft fast den perfekten Juwelenraub, außer dass ein Dieb – mit einem Navy-Seal-Tattoo, das mit dem von Jane identisch ist – am Tatort festgenommen wird. Kennt dieser Mann Jane? Unterdessen erhält Jane Besuch – und eine zweideutige Warnung – von dem mysteriösen bärtigen Mann aus ihrer ersten Erinnerung, während Weller und Mayfair mit Jane's Rolle im Team kämpfen.

Patterson und ihr Freund David, ein Rätselexperte, entschlüsseln einen Tattoo-Hinweis, der das Team an das Zentrum für Seuchenkontrolle (CDC) schickt. Während sie bei der CDC sind, entdeckt das Team eine versteckte Nachricht auf Jane's Körper, die eine Verschwörung aufdeckt, die weltweit katastrophale Folgen haben könnte. Unterdessen kommen sich Jane und Weller näher.

Nachdem sich herausstellt, dass eine scheinbar einfache Geiselsituation tiefere internationale Auswirkungen hat, finden sich die CIA und das FBI in einem Wettlauf gegeneinander wieder, um denselben Verbrecher mit einer dunklen Geschichte festzunehmen. Carter äußert sich besorgt über Jane's Vertrauenswürdigkeit, was zu Reibereien mit Mayfair führt und Reade's Loyalität gegenüber dem Team auf die Probe stellt. Die Begegnung mit Wellers Familie ist für Jane überwältigend, während sie sich mit ihrer Identität auseinandersetzt.

Als ein Attentat das Team zu einer gefährlichen App führt, die es Kriminellen ermöglicht, Regierungsfahrzeuge zu verfolgen, müssen sie mit der überraschenden Schöpferin der App zusammenarbeiten, um diese außer Betrieb zu setzen. Jane und Weller versuchen, ihre Beziehung professionell zu halten. Zapata kämpft mit einem moralischen Problem.

Eines von Jane's Tattoos schickt das Team an einen abgelegenen Ort, wo sie einem gefährlichen Kriminellen in einem Fall gegenüberstehen, der die angespannte Beziehung zwischen Jane und Weller auf die Probe stellt und Mayfair's Geheimnisse aufzudecken droht. Währenddessen bricht Patterson die Regeln, um ein Tattoo-Rätsel zu lösen.

Nachdem ein Polizist ermordet wurde, enthüllt Patterson ein verstörendes Tattoo, das seine Ermordung vorhergesagt zu haben scheint, und das Team jagt einer gewalttätigen Hinweisspur nach, um weitere Angriffe zu stoppen. Mayfair enthüllt Weller Geheimnisse aus ihrer Vergangenheit und stellt ihre Beziehung ernsthaft auf die Probe.

Jane und Weller gehen als Weltklasse-Attentäterpaar undercover, um zu verhindern, dass tödliche Informationen in die falschen Hände geraten. Die intime Aufgabe zieht sie näher denn je zusammen. Währenddessen begibt sich David auf eine Solo-Mission, um Patterson zurückzugewinnen, und Carter streitet sich mit Mayfair darüber, wie man mit einer gefährlichen Person umgeht.

Im spannenden Finale der Zwischensaison jagt das Team eine Gruppe von Schläferspionen, die gerade aktiviert wurden, und versucht, eine Reihe von Attentaten zu stoppen.

Jane ist von einer Reihe massiver Enthüllungen über ihre Tattoos überwältigt und ringt mit der Frage, ob sie Oscar vertrauen soll. Währenddessen führt ein Tattoo das Team zu einer schockierenden Entdeckung im Schwarzen Meer.

Nachdem ein Hinweis enthüllt, dass sich im New Yorker Büro des FBI ein Maulwurf befindet, muss das Team nach dem Agenten suchen, während es von Inspektor Fischer strengstens unter die Lupe genommen wird. Die tiefsten Geheimnisse des Teams drohen ans Licht zu kommen und jeder ist ein potenzieller Verdächtiger – aber einige, insbesondere Jane Doe, haben mehr zu verbergen.

Ein anonymer Hinweis führt das Team dazu, einen dringenden Fall im Todestrakt zu untersuchen, in den Zapata undercover entsandt wird. Nachdem sie bei der Maulwurfsjagd beinahe erwischt worden wäre, erwägt Jane, das FBI zu verlassen.

Nachdem ein Bild mit einem von Janes Tattoos aus einer Galerie gestohlen wurde, entdeckt das Team, dass Jane das eigentliche Ziel ist. Um ihr Team zu schützen, geht Jane unerlaubt weg.

Nachdem ein gepanzerter Lastwagen ausgeraubt wurde, entdeckt das Team, dass es sich bei den gestohlenen Waren um chemische Waffen handelt, und es beginnt ein Wettlauf, um einen terroristischen Plan zu vereiteln. Währenddessen ringt Jane mit einer verwirrenden Erinnerung an Weller – während sie Oscar noch näher kommt. Währenddessen erhält Patterson einen Anruf von jemandem aus ihrer Vergangenheit.

Nachdem Patterson eine versteckte Botschaft im Kreuzworträtsel der New York Times entdeckt, begibt sie sich auf eine Tattoo-Schnitzeljagd, die sie in Gefahr bringt. Oscar erzählt Jane endlich mehr darüber, wer sie war, und Weller erkundigt sich nach der Meinung seines Vaters darüber, wer Taylor Shaw entführt hat.

Um einen gefährlichen internationalen Verbrecher zu fassen, müssen Jane und Weller mit der einzigen Person zusammenarbeiten, die er treffen wird: ihrem früheren Ziel, Rich DotCom. Jane muss entscheiden, ob sie es riskiert, Weller zu verletzen, indem sie einen moralisch fragwürdigen Befehl von Oscar ausführt.

Als während der Untersuchung eines Tattoos eine Schießerei in einer Schule ausbricht, teilt sich das Team auf, um den Schützen zu Fall zu bringen. Mayfair muss mit einigen Problemen aus ihrer Vergangenheit fertig werden.

Als ein mysteriöses junges Mädchen mit einer Verbindung zu Tätowierungen in Borden's Obhut fällt, bringt er ihren Fall zum FBI-Team – aber ihre Verbindungen zu einer Terrororganisation erweisen sich als gefährlich für sie alle. Währenddessen kommen sich Jane und Weller trotz der Widersprüche wieder näher und zwischen Borden und Patterson entwickelt sich eine Freundschaft.

Das FBI wird angegriffen nachdem kriminelle Hacker das Gebäude infiltriert und das Team im Gebäude isoliert haben. Während sie sich ihren Weg nach draußen erkämpfen, sind Mayfair, Zapata, Reade und Sarah aufgrund der beengten Verhältnisse dazu gezwungen, sich persönlichen Konflikten zu stellen.

Nachdem ein ausgesetztes Baby mit einem Tattoo gefunden wird, das mit einem von Jane identisch ist, versucht das Team, die Identität des Kindes herauszufinden und Dutzende von Säuglingen zu retten. Eine wütende Jane konfrontiert Oscar mit dem Ergebnis seiner geheimen Missionen.

Weller sucht in einer herzzerreißenden und verwirrenden Behauptung nach der Wahrheit. Jane bittet einen ehemaligen Verdächtigen um Hilfe bei Oscar. Währenddessen bemüht sich der Rest des Teams, einem Freund zu helfen...