Den chilenske kjemikeren, Cucaracha, bringer produktet sitt til Pablo Escobar, den colombianske smugleren. DEA-agenten, Steve Murphy, blir med i krigen mot narkotika i Bogotá.

Den radikale kommunistgruppen, M-19, går til angrep mot narkobaronene, mens Murphy får en lekse i colombiansk politiarbeide fra sin nye partner, Peña.

Murphy oppdager hvor dypt den statlige korrupsjonen går da han og Peña forsøker å avspore Escobars politiske ambisjoner ved å bevise at han er en smugler.

Til tross for en ny utleveringsavtale, fortsetter USA å bruke penger på å bekjempe kommunismen, noe som skaper nye utfordringer for Murphy og Peña i jakten på Pablo.

Pablos ekstreme metoder fører nesten til krig mellom Carrillo og regjeringen. Peña prøver å beskytte vitnet sitt, Elisa.

Peña og Carrillo nærmer seg Gacha mens Murphy prøver å beskytte Gaviria, kandidaten som er for utlevering, mot en beryktet snikmorder med tilknytning til Pablo.

Pablo går i skjul da den politiske bølgen slår mot ham, men han finner en måte å hevde seg igjen. Murphy og Peña klarer til slutt å få CIA til å hjelpe dem.

En tragisk feil tvinger myndighetene til å endre strategi i kampen mot Pablo. Men Pablo står overfor større trusler som kommer fra innsiden av imperiet.

Det virker som jakten på Pablo er over etter at han inngår en avtale med myndighetene, men Murphy og Peña - og Cali-kartellet - har andre planer.

Pablos aktiviteter i fengsel provoserer fram ekstreme tiltak fra myndighetene. Murphy og Peña har en egen situasjon å håndtere.

Familien gjenforenes i kjølevannet av en enorm militæraksjon for å anholde Pablo, mens fiendene er bekymret. Steve og Connie krangler om sikkerheten.

Tata er lei av livet på rømmen. Pablo svarer på utlovingen om dusør fra president Gaviria. Steve og Javier møter den nye sjefen.

President Gaviria har en ny jobb til en gammel kollega. Pablo er rystet over de nye metodene til Search Bloc, og Steve og Javier blir også nervøse.

Cali-kartellet snakker om å overta territoriet til Pablo. Limón legger frem en plan til Maritza, og Tata skaffer seg et våpen for å beskytte seg selv.

Search Bloc får en ny leder, og Javier mister troen på systemet. Pablo får broren til Tata, Carlos, til å komme ned fra Miami for å muntre henne opp.

Den nye gjengen Los Pepes vil ruinere Pablo og imperiet hans. Broren til Tata prøver å overtale henne til å få seg selv og barna i sikkerhet et annet sted.

Det blir stadig farligere for familien Escobar, og Pablo sender familien til et annet land. Gaviria vurderer muligheten for å bruke dem til å oppnå fordeler.

Colombia begynner å ta avstand fra Escobar etter det siste terrorangrepet. Tata får hjelp fra uventet hold. Quica blir stadig mer nervøs.

Pablo gjenforenes med et familiemedlem han ikke har sett på lenge. Judy Moncadas liv er i fare. DEA og CIA er uenige om hvordan de skal håndtere Los Pepes.

Javier må takle ettervirkningene av intervjuet til Judy. Tata prøver å overtale Pablo til å overgi seg for barnas skyld.