Durante o período de guerras civis no Japão, o Lorde Daigo Kagemitsu faz um pacto com 12 demônios, em troca de prosperidade para seu reino, oferecendo seu filho ainda não nascido como recompensa. Anos mais tarde, um jovem ladrão chamado Dororo está sendo atacado por um monstro, quando é resgatado por um homem misterioso, cujo corpo ele descobre ser repleto de próteses.

Dororo acompanha o jovem que parece incapaz de ver, ouvir ou falar, mas tem excelentes habilidades com a espada, força sobre-humana e pode detectar seres amistosos ou hostis pela cor de suas almas. Dororo leva o jovem para uma vila dirigida pela mulher bonita chamada Bandai oferecendo para matar um monstro local por uma recompensa. Lá, eles encontram o monge cego Biwa-Houshi, que também pode detectar as almas das pessoas. Eles descobrem que Bandai é um demônio que vem comendo viajantes, e Young Man a mata. Um estranho ser revela a eles que os aldeões estavam ajudando Bandai, enquanto tomavam o dinheiro dos viajantes para si; Era esse o ser que os aldeões queriam matar, pois constantemente tocava um pequeno sino, que o primeiro viajante segurava, e cujo barulho assombrava os aldeões. Depois, Houshi se junta a Dororo e o jovem recupera o sistema nervoso de matar o demônio e revela seu nome, como Hyakkimaru para Dororo. Enquanto isso, Daigo Kagemitsu descobre que o clã Sakai parece estar se preparando para a guerra.

Conta-se a história de Jukai-sensei, um médico que não apenas curou os doentes, mas também fez próteses para aqueles que perderam membros em acidentes ou guerra. Ele já trabalhou para o Senhor Shiba, crucificando inimigos feridos até o dia em que seu amado foi morto pelos soldados de Shiba e ele saltou para o mar. Ele foi resgatado por estrangeiros e aprendeu a fazer próteses. Um dia ele encontrou a criança abandonada e sem bebê de lorde Daigo Kagemitsu na margem do rio. Ele levou a criança para casa e depois fez próteses para que ele pudesse se mexer e parecer humano. Seis anos depois, Jukai deu a ele o nome de Hyakkimaru. Depois que Hyakkimaru matou o demônio Kamaitachi e sua perna direita foi devolvida a ele, Jukai percebeu que, embora o menino atraísse demônios, suas partes do corpo provavelmente foram roubadas por demônios. Mais tarde, Jukai inseriu espadas nos braços protéticos de Hyakkimaru antes que o jovem deixasse Jukai para viajar sozinho. De volta ao presente, Hyakkimaru retorna a Dororo e Houshi depois de matar um demônio, mas agora parece ter a capacidade de sentir dor.

Dororo conversa com a garota Osushi enquanto Hyakkimaru fica do lado de fora experimentando a chuva. De repente, Hyakkimaru detecta uma espada demoníaca e sai correndo. Ele encontra um homem empunhando a espada, e só consegue derrotá-lo, prendendo a espada em sua perna protética. Dororo vai para recuperar a perna, mas quando Dororo toca a espada, ela puxa Dororo de volta para seu dono, o irmão de Osushi. Osushi traz seu irmão Tanosuke para casa, mas ele só está interessado na espada. Tanosuke lembra como ele foi dado a espada demoníaca Nihiru (似 蛭), e como isso mudou sua vida em sua busca eterna por sangue. Enquanto isso, Hyakkimaru desarma Dororo, mas Tanosuke agarra a espada novamente e ataca Hyakkimaru. Desta vez, Hyakkimaru mata as orelhas de Tanosuke e Hyakkimaru e são devolvidas a ele.

Hyakkimaru encontra dificuldades para adaptar-se ao mundo dos sons e acaba ferido em uma batalha contra um monstro. Ele recebe os cuidados de Mio, uma moça que toma conta de órfãos de guerra. No entanto, Hyakkimaru percebe que há um demônio nas redondezas e parte para confronto, mesmo ainda não estando totalmente recuperado.

Hyakkimaru recuperou a voz em uma luta com um demônio, mas perdeu a perna no processo. Depois de retornar ao templo degradado para permitir que suas feridas se curassem, ele mais uma vez se dispôs a confrontar o demônio. Enquanto isso, Mio e as crianças esperam no templo, mas ...

O monstro em forma de aranha Jorogumo, procurando recuperar-se após ter sido ferido por Hyakkimaru, transforma-se em uma mulher e tira vantagem do jovem Yajiro. Tendo deixado Jorogumo escapar, Dororo e Hyakkimaru param em uma vila, onde ouvem rumores sobre um sequestrador à solta.

Em certa aldeia, meninas jovens são oferecidas em rituais de sacrifício como forma de acalmar um demônio centopeia gigante que aparece envolto em nuvens negras. Hyakkimaru e Dororo juntam-se a Saru, um menino cuja irmã será sacrificada, para juntos confrontarem o demônio.

Dororo experiencia devaneios devido à febre alta. Ainda sentindo tontura, Dororo vê um lírio aranha vermelha, que lhe traz memórias do passado com seu pai Hibukuro e sua mãe Ojiya.

Em uma aldeia dentro do território de Daigo, a população tornara-se vítima de um monstro que habita um lago próximo. Tahomaru e seus companheiros, Hyogo e Mutsu, se oferecem para exterminar o monstro.

Após entrar nos domínios de Lorde Daigo, Dororo e Hyakkimaru ouvem histórias acerca de Banmon, uma gigantesca parede de madeira, resíduo da fortaleza que um dia cercara a fronteira. Hyakkimaru confronta o demônio raposa que assombra a parede.

Kagemitsu, o homem que ofereceu seu próprio filho a demônios. Hyakkimaru, o jovem que está tentando recuperar as partes de seu corpo que lhe foram roubadas. Os dois, como que levados pelo destino, encontram-se frente a frente.

Após deixar os domínios de Daigo, Dororo encontra uma estátua de Fudo, um dos deuses da sabedoria. Porém, na verdade, essa estátua é um demônio que coleciona rostos humanos na tentativa de encontrar um para si.

Dororo e Hyakkimaru deparam-se com um templo incendiado abandonado, onde eles encontram Sabame, o homem que controla aquela área. Sabame os convida para ir a sua residência e lhes conta a história do templo incendiado e do demônio que lá habita. Porém, Dororo e Hyakkimaru têm um mal pressentimento.

Sabame vem utilizando pessoas como alimento para demônios, a fim de proteger a aldeia que governa. Hyakkimaru enfrenta mais uma vez o demônio mariposa. Enquanto isso, Dororo é aprisionado em um armazém.

Dororo está sendo levado por Itachi até um cabo onde Hibukuro teria escondido uma grande quantia de dinheiro. Enquanto procuram por barcos para poder chegar até o Cabo, Itachi e seus homens deparam-se com Shiranui, um menino que possui apenas um braço.

Jukai encontra Hyakkimaru coberto de sangue em um campo de batalha e descobre a verdade sobre a relação entre Hyakkimaru e os demônios que lhe roubaram o corpo. Hyakkimaru pede por uma nova prótese de perna, mas...

O demônio tubarão solta um rugido e parte para cima de Dororo, que está imobilizado preso a uma árvore. Enquanto isso, uma trupe de soldados comandados por Tahomaru se aproxima do cabo.

Hyakkimaru, que teve sua espada quebrada, viaja com Dororo para uma vila onde mora um ferreiro chamado Munetsuna. Quando estão para chegar na casa de Munetsuna, eles são recebidos por sua filha Okowa.

Enquanto caminham entre as montanhas em busca de um demônio, Dororo e Hyakkimaru deparam-se com um homem chamado Saburota Ponto-de-dado. Ele diz que também está caçando esse mesmo demônio, e então eles decidem partir juntos para exterminá-lo.

Daigo Kagemitsu inicia os preparativos para a guerra contra as terras vizinhas de Asakura. Após descobrir que Hyakkimaru está se aproximando de seu território, Kagemitsu envia Tahomaru para impedi-lo.

Hyakkimaru fica frente a frente com Tahomaru, Mutsu e Hyogo, que foram possuídos por poderes demoníacos. Dororo, a Senhora Nui e Biwamaru encaminham-se para o local, onde presenciam uma batalha feroz que irá determinar o futuro da terra de Daigo.

O castelo de Daigo está envolto em chamas. Dentro, dois irmãos de sangue estão à mercê do destino. Dororo, Jukai e Lady Nui também se dirigem para o castelo, cada um com seus próprios pensamentos pesando sobre seus corações. Para uma vida que começou com um grito de silêncio, onde conduzirá o caminho do destino?