En el período Sengoku, el daimio Daigo Kagemitsu hace un pacto con 12 demonios, ofreciéndoles a su hijo nonato a cambio de la prosperidad de sus tierras. Años más tarde, el joven ladrón Dororo es atacado por un demonio pero rescatado por un misterioso joven, cuyas partes del cuerpo resultan ser casi totalmente protésicas.

Jukai es un médico que viaja ofreciendo prótesis de brazos y piernas a quienes las han perdido en la guerra. Un día, en la orilla del río, encuentra a un bebé al que le falta la mayor parte del cuerpo. Lo criará y le llamará Hyakkimaru. Jukai le dará al niño prótesis, pero llega el día en que Hyakkimaru sale de viaje para recuperar las partes de su propio cuerpo.

Dororo y Hyakkimaru luchan contra el asesino Tanosuke, que porta una espada maldita con un demonio dentro. Hyakkimaru repele con dificultad a Tanosuke, pero la espada maldita cae en las manos de Dororo y comienza a tomar posesión sobre él.

Luchando para adaptarse a un mundo desconocido de "sonido", Hyakkimaru se lesiona en una pelea con un ghoul. Lo recibe y cuida una joven llamada Mio, quien cuida a niños huérfanos de la guerra. Sin embargo, después de darse cuenta de que hay un demonio cerca, Hyakkimaru sale para luchar contra él antes de recuperarse por completo.

Hyakkimaru recupera su voz tras una pelea con un demonio, pero pierde su pierna en el proceso. Después de regresar al derruido templo para permitir que sus heridas sanen, una vez más se propone enfrentar al demonio. Mientras tanto, Mio y los niños esperan en el templo.

El demonio con aspecto de araña Jorogumo es herida por Hyakkimaru. Para curarse, se transforma en una mujer y aprovecha la hospitalidad de un joven llamado Yajirō. Habiendo dejado a Jorogumo escapar, Dororo y Hyakkimaru se detienen en una aldea donde escuchan rumores de un secuestrador.

En un pueblo determinado, se ofrece a las jóvenes como sacrificios rituales para apaciguar a un demonio ciempiés gigante que aparece envuelto en nubes negras. Hyakkimaru y Dororo se asocian con Saru, un niño cuya hermana mayor ha sido ofrecida como sacrificio, y juntos se enfrentan al demonio.

Dororo tiene fiebre alta. Mientras estaba mareado por sus efectos, el joven vislumbra algunos lirios de arañas rojas que despiertan recuerdos de días pasados ​​con sus padres, Hibukuro y Ojiya.

Un pueblo dentro del dominio de Daigo está siendo aterrorizado por un demonio que habita en un lago cercano. Tahomaru, acompañado por sus ayudantes, Hyogo y Mutsu, se ofrece como voluntario para exterminarlo.

Después de entrar en los dominios del señor Daigo, Dororo y Hyakkimaru escuchan historias de Banmon, la enorme muralla que es el último resto de un fuerte que una vez estuvo en la frontera. Hyakkimaru se enfrenta al zorro demonio que acecha la muralla.

Daigo, quien ofreció a su propio hijo a los demonios, se preocupa cada vez más por las desgracias que ocurren en su dominio. Mientras tanto, Hyakkimaru está tratando de recuperar las partes del cuerpo que le fueron arrebatadas. Como atraídos por el destino, padre e hijo se enfrentan entre sí.

Tras dejar el señorío de Daigo, Dororo encuentra una estatua de Fudo, uno de los dioses de la sabiduría. Pero la estatua es en realidad un demonio que está coleccionando caras de humanos intentando encontrar una para sí mismo.

Cuando Dororo y Hyakkimaru visitan las ruinas de un templo quemado, se encuentran con un hombre llamado Sabame que gobierna los alrededores. Sabame los invita a su residencia y les cuenta la historia sobre el templo quemado y el demonio que lo persigue. Sin embargo, Dororo y Hyakkimaru empiezan a sospechar algo.

Sabame ha estado alimentando a los demonios con aldeanos para proteger el pueblo que gobierna. Cuando Hyakkimaru se enfrenta una vez más a las polillas demoníacas, atrapan a Dororo en un almacén.

Dororo ha sido apresado por Itachi y está siendo llevado al cabo donde Hibukuro supuestamente escondió el dinero. Cuando Itachi y sus hombres buscan botes para llegar al cabo, se les acerca un muchacho de un solo brazo llamado Shiranui.

Jukai se reúne de nuevo con un Hyakkimaru cubierto de sangre en el campo de batalla, y descubre qué relación hay entre Hyakkimaru y los demonios. Hyakkimaru le pedirá a Jukai una pierna protésica nueva, pero...

El demonio tiburón lanza un rugido y ataca a Dororo, que está atado y no puede moverse. Mientras tanto, una tropa de soldados comandados por Tahomaru también se acerca a la capa.

Para reparar la espada rota de Hyakkimaru, él y Dororo viajan a una aldea donde vive un maestro espadachín llamado Munetsuna. Al llegar a la casa de Munetsuna, se encuentran con su hija Okowa.

Mientras viajan por un sendero de montaña en busca de un demonio, Dororo y Hyakkimaru se encuentran con un joven llamado Dice-spot Saburota. El hombre dice que él también está cazando al demonio, y se pusieron en marcha para exterminarlo juntos.

Daigo Kagemitsu continúa preparándose para la guerra con la tierra vecina de Asakura. Al recibir la noticia de que Hyakkimaru se está acercando a su dominio, Kagemitsu envía a Tahomaru para que se deshaga de él.

Dentro del castillo de Daigo, Lady Nui aparece ante la celda en la que Dororo ha sido encarcelado. Mientras tanto, Hyakkimaru también se acerca al castillo mientras trata de recuperar su cuerpo y Dororo. Detrás de Hyakkimaru se encuentra Midoro, quien se ha transformado en un ghoul.

Hyakkimaru se encuentra cara a cara con Tahomaru, Mutsu y Hyogo, quienes han sido poseídos por el poder de los demonios. Dororo, Lady Nui y Biwamaru se apresuran a la escena, donde son testigos de una feroz batalla que determinará el futuro de la tierra de Daigo.

El castillo de Daigo está envuelto en llamas. Dentro, dos hermanos de sangre están a merced del destino. Dororo, Jukai y Lady Nui también se dirigen al castillo, cada uno con sus propios pensamientos que pesan en sus corazones. Para una vida que comenzó con un grito silenciado, ¿Adónde conducirá el camino del destino?