Es ist die Zeit der Bürgerkriege. Kagemitsu, Fürst von Daigo, schließt mit Teufelsgöttern einen Handel: Im Tausch für das Wohlergehen seines Landes gibt er seinen neugeborenen Sohn. Jahre später attackiert eines Tages ein Monster den kleinen Dieb Dororo. Da wird er von einem mysteriösen jungen Mann gerettet, dessen ganzer Körper künstlich zu sein scheint.

Dororo und Hyakkimaru besuchen ein Dorf, dem eine Frau namens Bandai vorsteht. Da zieht Hyakkimaru unversehens das Schwert vor ihr, und die Dorfleute sperren sie in ein Speicherhaus. Dort sind sie jedoch nicht die ersten Gäste ...

Der Arzt Jukai wanderte durch die Länder und verhalf im Krieg versehrten Menschen zu künstlichen Armen und Beinen. Eines Tages fand er in einem Fluss einen Säugling, dem zahllose Körperteile fehlten. Er ersetzte sie mit Prothesen und zog ihn groß. Der Junge, "Hyakkimaru" genannt, bricht zu einer Reise auf, um seine eigenen Körperteile zurückzugewinnen.

Dororo und Hyakkimaru treffen auf den Scharfrichter Tanosuke. Sein Schwert ist von einem Teufelsgott besessen und ein magisches Dämonenschwert. Mit knapper Not gelingt es ihnen, Tanosuke zu schlagen. Doch das Dämonenschwert geht in Dororos Hände über, und es ergreift von ihm Besitz.

Gequält von den ungewohnten Geräuschen und im Kampf mit den Monstern verletzt, trifft Hyakkimaru auf das Mädchen Mio. Sie sorgt für Kinder, die im Krieg ihre Eltern verloren haben, und kümmert sich nun auch um Hyakkimaru. Doch Hyakkimaru, der ein Monster in der Nähe spürt, zieht los, um es zu vernichten, obwohl seine Wunden noch nicht verheilt sind.

Um die Verletzungen zu heilen, die Hyakkimaru ihm zugefügt hat, nimmt das Spinnenmonster Jorogumu Menschengestalt an und macht sich dafür einen jungen Mann namens Yajiro zunutze. Währenddessen kommen Dororo und Hyakkimaru, denen Jorogumo entwischt ist, durch ein Dorf und hören Gerüchte von einem Entführer.

Um einen Teufelsgott in Gestalt eines Tausendfüßlers, eingehüllt von einer schwarzen Wolke, zu besänftigen, pflegte ein Dorf ihm immer wieder ein junges Mädchen als Opfer darzubringen. Zusammen mit dem Jungen Saru, dessen Schwesterchen geopfert worden war, und mit der Hilfe von Dororo stellt sich Hyakkimaru dem Teufelsgott entgegen.

Dororo fiebert und träumt schlecht. In seinem Dämmerzustand sieht er eine Manjusaka-Blume. Sie weckt Erinnerungen an die Zeit, als er noch mit seinem Vater Hibukuro und seiner Mutter Ojiya zusammen war.

Bewohner eines Dorfes im Fürstentum Daigo sind einem Ungeheuer, das in einem See haust, zum Opfer gefallen. Zusammen mit seinen Vertrauten Mutsu und Hyogo nimmt es Tahomaru auf sich, das Monster für die Dorfleute zu beseitigen.

Im Fürstentum Daigo angekommen, hören Dororo und Hyakkimaru von "Banmon", einer riesigen Palisadenwand, die als einziges auf dem Gelände einer einstigen Festung zurückgeblieben ist. Hyakkimaru stellt sich dem Kampf mit einem Teufelsgott in Fuchsgestalt, der bei Banmon haust.

Kagemitsu, der den Teufelsgöttern seinen eigenen Sohn opferte und Hyakkimaru, der versucht, die ihm geraubten Körperteile zurückzuerlangen ... Als hätte das Schicksal sie absichtlich zusammengeführt, stehen sich nun endlich gegenüber...

Nachdem sie Daigo hinter sich gelassen haben, erblickt Dororo hinter einem Wasserfall eine riesige Statue des Mantrakönigs Fudo. Doch hinter diesem Fudo verbirgt sich ein Monster, das die Gesichter von Menschen sammelt, um sie sich anzueignen.

Dororo und Hyakkimaru begegnen in den Ruinen eines abgebrannten Tempels einem Mann namens Sabame, der über diese Gegend herrscht. Eingeladen in seine Residenz, hören sie die Geschichte vom abgebrannten Tempel und einem Monster, doch irgendwas kommt beiden komisch vor.

Um das Land zu beschützen, über das er herrscht, wirft Sabame Teufelsgöttern Menschen zum Fraß vor. Hyakkimaru zieht erneut in den Kampf gegen das Motten-Monster. Währenddessen wird Dororo in ein Speicherhaus eingesperrt und ...

Itachi schleppt Dororo mit zu dem Kap, wo Hibukuro Geld versteckt haben soll. Als er ein Boot sucht, um überzusetzen, spricht ihn ein einarmiger Junge namens Shiranui an.

Auf einem alten Schlachtfeld trifft Jukai erneut auf Hyakkimaru, der in Blut gebadet ist, und erfährt von dem Zusammenhang zwischen den Teufelsgöttern und Hyakkimarus geraubtem Körper. Doch als Hyakkimaru Jukai um neue künstliche Glieder bittet ...

Brüllend attackiert der Haifisch-Teufelsgott den bewegungsunfähigen Dororo. Währenddessen nähert sich eine von Tahomaru geführte Streitmacht dem Kap ...

Um seine Schwerter reparieren zu lassen, sucht Hyakkimaru mit Dororo das Dorf auf, in dem der Schwertschmied Munetsuna lebt. An Munetsunas Haus angekommen, werden sie von dessen Tochter Okowa in Empfang genommen.

Auf der Suche nach Monstern unterwegs in den Bergen, treffen Dororo und Hyakkimaru auf einen jungen Mann namens Würfelaugen-Saburota. Er sei selbst hinter Monstern her, erklärt Saburota, und zusammen machen sie sich auf, sie zu vernichten.

Daigo Kagemitsu treibt die Vorbereitungen zum Krieg mit seinem Nachbarland Asakura voran. Als Kagemitsu erfährt, dass Hyakkimaru auf dem Weg nach Daigo ist, schickt er Tahomaru aus, um ihn zu unterwerfen.

In die Festung Daigo gebracht, wird Dororo in den Kerker geworfen. Da taucht vor dem Kerker Nuinokata auf. Unterdessen ist Hyakkimaru auf dem Weg zur Residenz, um Dororo und seinen Körper zurückzubekommen. Plötzlich erscheint hinter ihm das Pferd Midoro, verwandelt in ein Ungeheuer ...

Tahomaru, Mutsu und Hyogo, nunmehr mit den Kräften von Teufelsgöttern ausgestattet, stehen Hyakkimaru gegenüber. Dororo, Nui und Biwamaru eilen herbei. Vor ihren Augen entbrennt der schreckliche Kampf um die Zukunft von Daigo.

Die Festung von Daigo steht in Flammen und das Schicksal treibt mit den leiblichen Brüdern sein grausames Spiel. Von unterschiedlichen Gefühlen getrieben, eilen Dororo, Jukai und Nui zur Burg. Welche Überraschungen hält das Leben für Hyakkimaru noch parat?