פיטר פארקר, המוכר לנו כספיידרמן, מגלה כי המורה שלו למדעים, ד"ר קורט קונורס, הפך ללטאה מטורפת בעקבות ניסוי להצמחת גפיים שהשתבש וכעת הוא חוטף אנשים ברחבי מנהטן.

נורמן אוסבורן שוכר את שירותיו של ספנסר סמיית כדי ללכוד את ספיידרמן וכדי כדי לעשות זאת, סמיית יוצר את הנשק הקטלני ביותר שלו, קוטל העכבישים - רובוט ענק בצורת עכביש.

הקינגפין מציע לספק לאליסטר סמיית את הכספים הדורשים לו כדי לבנות עוד קוטלי-עכבישים בתמורה לחיסולו של ספיידרמן. אלא שכעת, סמיית כבול תחת שירותו של הקינגפין עד שיצליח לחסל אותו.

כאשר פיטר מגיע לפגישה עם פלישיה הרדי, היא נחטפת על ידי המדען המושחת דוקטור אוקטופוס, שמנסה לאלץ את אמה לשלם לו את הסכום שהבטיחה לו כדי לממן את הניסויים שלו.

גיי-ג'יי ורבים אחרים מאמינים כי ספיידרמן הוא אחראי למס' מעשי שוד. פיטר מחליט לחפש רמזים כדי להוכיח שהאחראי הוא מתחזה לספיידרמן. הוא חובר לבלשית טרי לי ומתעמת עם אמן אשליות.

מאק גרגן, נוכל שנשכר על ידי ג'יימסון לעקוב אחר פיטר פארקר כדי לגלות איך הוא משיג תמונות של ספיידרמן, סוגר עימו עסקה לחסל אותו - הוא נלקח למעבדה, שם הוא הפך לנבל-העל "העקרב".

לפיטר יש ראיון עם מדענית בשם מריה קרופורד. אלא כשהיא מותקפת על ידי קרייבן הצייד, מתברר שכשהוא נפצע קשות בעבר לא הייתה לה ברירה אלא לתת לו תרופת פלא שהפכה אותו לציד מטורף.

מעבורת חלל מתרסקת בתוך העיר והקרנף נשלח כדי לגנוב סלע נדיר שהיה עליה. ספיידרמן מגיע למקום ומצליח להציל את האסטרונאטים, אך נוזל שחור ורירי נצמד לתלבושת של ספיידרמן.

ספיידרמן מגלה שכוחותיו שודרגו בזכות החליפה החדשה ויוצא לבחון אותם. לאחר שג'יימסון מבקר את בנו המאושפז, הוא מגלה כי ברוק שיקר ולכן הוא מפטר אותו ומבטל את המצוד אחר ספיידרמן.

ספיידרמן חוזר לתלבושתו הישנה ונתקל ב-שוקר והקרנף, אך במהרה מגיע גיבור חדש שמביס את הנבלים. הגיבור מתגלה כ-"וונום", אדי ברוק שהתאחד עם הסימביוט ומעוניין לנקום בספיידרמן.

בגלל האיומים המתמשכים של הקינגפין נגדו, נורמן אוסבורן שוכר את ההובגובלין כדי להתנקש בחייו של ווילסון פיסק, אלא שפיטר פארקר מציל את פיסק בדיוק כשההובגובלין תוקף אותו.

הובגובלין מביס את הקינגפין ומכריז על עצמו כקינגפין החדש של הפשע. לאחר שהצליח להימלט מן ההובגובלין, פיסק מבקש מנורמן אוסבורן לסייע לו בהחזרתו למעמדו.

הזיקית, מרגל בינלאומי, מנסה להתנקש בשני דיפלומטים כדי לשבש את החתימה על הצעת שלום. המנהל של מג"ן, ניק פיורי, מגייס את עזרתו של ג'יימסון ואילו ספיידרמן, מחליט לצוד בעצמו את המתנקש.