Barry Dennen zog als junger Mann nach New York City, wo er als Shakespeare-Schauspieler erste Erfolge feierte. So stand er sowohl in Heinrich V. aber auch Der Widerspenstigen Zähmung auf der Bühne. 1968 stand er in einer Doppelfolge der Fernsehserie Batman erstmals vor der Filmkamera. Kurz danach zog Dennen nach England, wo er über einen Zeitraum von knapp 15 Jahren lebte. Hier stand er 1969 unter anderem in Cabaret auf der Bühne.

Nach einigen Auftritten in britischen Fernsehserien, wie etwa Hadleigh oder Paul Temple, bekam Dennen 1971 seine wohl bekannteste Rolle offeriert. In Jesus Christ Superstar von Andrew Lloyd Webber überzeugte Dennen in der Rolle des Pontius Pilatus. Das Musical wurde zwischen Oktober 1971 und Juni 1973 268 Mal zunächst am Broadway zur Aufführung gebracht. Als der Regisseur Norman Jewison 1973 daraus den gleichnamigen Film adaptierte, konnte Dennen erneut für die Rolle des römischen Statthalters gewonnen werden.

Barry Dennen konnte an den Erfolg von Jesus Christ Superstar nur bedingt anknüpfen. In Ring of Passion von 1978, in dem es um den Boxkampf zwischen Max Schmeling und Joe Louis ging, stand Dennen als Adolf Hitler vor der Kamera. Eine weitere kleine Nebenrolle verkörperte er 1983 in Superman III – Der stählerne Blitz. Sein letzter Auftritt vor der Kamera fand 1997 statt, als er in James Camerons Film Titanic einen Cameo-Auftritt absolvierte.

Nach 1998 zog sich Dennen weitgehend aus der Schauspielerei zurück und arbeitete als Synchronsprecher an der Produktion von Videospielen mit. Alles in allem war er an mehr 120 Film- und Fernsehproduktionen sowie Computerspielen beteiligt.

1997 erschien seine Autobiografie, My Life With Barbra: A Love Story. Darin thematisierte er die kurze Beziehung mit Barbra Streisand, die er Anfang der 1960er Jahre führte. Auch bekannte er sich in diesem Buch offen zu seiner Homosexualität.

Im Juni 2017 zog sich Dennen bei einem Sturz Gehirnverletzungen zu. Er starb im September 2017 im Alter von 79 Jahren in einem Hospiz.