自從身體上刻了伊諾克紋章之後，天使和魔鬼都找不到溫徹斯特兄弟。卡斯找兩兄弟也要透過手機聯絡。卡斯告訴兩兄弟，有可能上帝在人間，他們要盡全力找到上帝。 鮑比接到魯弗斯的求肋電話，克羅拉多的小鎮被惡魔包圍，鎮上所有人都被附身了。鮑比下身癱瘓，不能行動，兩兄弟替他去除魔。兩兄弟發現小鎮通往外面的橋斷了，隨後他們遇到艾倫。艾倫把兄弟倆帶到教堂的地下室，並且把小鎮的困境告訴兩兄弟。山姆和迪恩決定出去找槍支，讓地下室的人學會自救。迪恩很怕薩姆和魔鬼再有交集，處處保護他。迪恩在找貨物的時候，遇到兩個魔鬼，殺了他們後，山姆的內心深處充滿了對血的渴望。迪恩看到佯做不知。 不久，山姆和艾倫出去找她的女兒瓊時。山姆被瓊和魯弗斯抓住，艾倫逃回。艾倫把自己的經歷告訴迪恩，迪恩覺得事情蹊蹺，找出聖經，發現根本不是惡魔佔領小鎮，而是天啟騎士佔領小鎮。天啟騎士代表戰爭，小鎮是內亂。 此時，被困在另一個陣營的薩姆也發現了問題，兩兄弟合力找到天啟騎士，並且奪取他的魔戒。小鎮得救了，但是兩兄弟卻決定分開行動。

迪恩和薩姆分開之後，各自單獨行動。 薩姆預感小鎮會有災難到來，但是他自己想金盆洗手。於是薩姆給鮑比打電話，請他找人支援小鎮。小鎮來了幾個獵人，對方請薩姆出山，但薩姆不肯。結果，其中一個獵人在與魔做戰中殞命，其他獵人在惡魔口中得知是薩姆開啟天啟。於是其他獵人遷怒於薩姆，逼他喝下了魔鬼的血。薩姆魔性大發，但是最終還是控制了自己的怒氣。不久，路西法找到薩姆，告訴他：「你是我的肉身。」山姆十分憤怒，路西法對他好心安慰，並且表示會再來找他的。 卡斯找到迪恩，要他跟自己一起去拉斐爾。很快，兩人就打倒了拉斐爾，但是對方宣稱上帝稱已死。卡斯不相信此話，並且質疑：「誰讓我復活？」拉斐爾說：「是路西法，因為他會幫助墮落天使。」聽到此話，卡斯十分傷心，根本無法接受這個現實。

迪恩和卡斯約定隔天一早見面，隨後迪恩就睡著了。不久，電話鈴聲響聲。山姆打電話給哥哥，要兩人繼續同行，迪恩拒絕。山姆再三和迪恩說，惡魔路西法要把自己當成他的皮囊，迪恩也佯裝不知。 迪恩睡著後，醒來時發現房間變得相當簡陋，他推開門，發現外面的世界滿目瘡痍。原來，他在天使的指引下，來到五年後的2014年。大天使告訴迪恩，將會帶他在未來世界三日行。 5年後，天使與魔鬼的大戰中，天使戰敗，他們離開地球。天使離去之後，卡斯的神力也突然消失，他變得十分沉倫。殭屍病毒在世間流行，大部分人變成了殭屍。 2014年的迪恩成為人類領袖，倖存的人類相信他能拯救地球。迪恩變得堅毅而冷血，充滿了絕望。 2014年的薩姆則已經向惡魔低頭，成為路西法的皮囊。 2009年的迪思未來世界三日行結束後，天使再度找到迪恩，問他是否同意獻出皮囊。迪恩沒有答應，而是找到弟弟山姆，兩兄弟繼續並肩戰鬥。

卡爾是個車迷，他終於找到夢想中的車，把車子展示好友吉姆。但是，吉姆看到的場面卻是，卡爾被無人駕駛的車夾死。這輛停在車庫裡的車是怎麼殺死卡爾的呢？迪恩和薩姆認為有鬼魂在作怪，於是假扮FBI到現場勘察。 不久，小鎮又發生案件。威謙姆教授被殺，目擊證人說，謀殺是「林肯總統」。 面對“偶像殺人案”，薩姆十分疑惑，認為這不是鬼魂殺人。因為鬼魂只在自己熟悉的場所作怪，不會遠赴小鎮殺人。迪恩發現小鎮上有個名人蠟像館，於是兩兄弟到蠟像館探查。薩姆竟被甘地纏住，迪恩燒毀了甘地的眼鏡，才救下薩姆。 薩姆覺得事情越來越蹊蹺，然後再去警局找線索。發現兩個死人身上都有一枚奇怪的種子。薩姆查找資料後，發現這個枚種子來自異國，某處有一片珍契樹林。當地居民用鮮血來祭祀森林之靈，而森林之靈則贈與樹種。不過，這片樹森已經被砍伐光，建立起了汽車修配站。 就在這時，有兩個美女來報警，說帕里斯·西爾頓抓走了好友丹諾，兩兄弟再度出發捉鬼。迪恩差點被帕里斯所殺，聰明的山姆用計救了迪恩。經過調查方知，此帕里斯是樹精假扮的。樹精在森林被毀之後，四處漂泊，居無定所，來到小鎮後以殺人吸血為生。迪恩兩兄弟砍下樹精的頭。 山姆和迪恩一起取勝，薩姆再度挑釁哥哥，表示自己以後也要挑大樑，不再是迪恩保護下的小弟弟。迪恩同意弟弟的建議，把車鑰匙給了弟弟。

小鎮先後發生奇事，家庭教師阿姆博把自己的腦抓出致死，隨後有人被傳說中的牙神拔掉滿口牙齒。山姆和迪恩根據線索順藤摸瓜，找到小朋友傑西。原來，傑西的母親是人類，父親是魔鬼。卡斯找到薩姆兄弟，讓他們一定要殺掉傑西，因為傑西的能量太強大。對天使兵團來說，人鬼混血兒比魔鬼還可怕。兩兄弟不肯，卡斯親自上陣，卻被傑西變成玩偶。 正當迪恩兩兄弟遊說小傑西還原卡斯時，魔鬼找上門。魔鬼想帶走傑西，薩姆心急如焚，告訴了孩子真相。傑西聽完後，運用自己的力量趕走魔鬼。 傑西表示想和兩兄弟離開家，不過走之前要和養父母道別。但是，傑西久久沒有下來，兩兄弟上樓尋找時，發現小傑西已經消失了。傑西離開後，卡斯恢復原狀。卡斯認為無需尋找傑西，因為他太強大，除非他想讓大家找到他，否則誰都找不到他。

小鎮出了奇怪的事情，1984年出生的年輕人迅速衰老並死去，而80歲的克利夫卻突然變年輕了。這一切到底怎麼回事呢？克利夫說酒吧有魔術師，在跟當地人玩撲克牌，賭注是年齡。迪恩兄弟前去查找線索，並把此事告訴鮑比。 迪恩在酒吧地下室遇到鮑比，發現鮑比變老了。原來，鮑比痛恨坐輪椅的生活，於是和魔術師搏命，結果輸掉25歲歲月。為了幫助鮑比，迪恩也和魔術師玩牌，但是迪恩輸掉了50年，一下子變老。 山姆回到家時，看到哥哥的樣子，哭笑不得。薩姆上陣和魔術師玩牌，雖然牌技不精，但是薩姆運用心理戰術，為哥哥贏回了青春。這場撲克戰中，薩姆的大將之風逐漸展現。

一個名叫凱西的女子找到迪恩兄弟，並且對他們說他看到了綠巨人。迪恩和山姆認為是整盅怪的惡作劇，並想找他談談，希望一起拯救世界。 迪恩和山姆來到凱西家後，卻發現走進了電視劇的情節。先是《塞可西醫生》，接著是日本綜藝節目，接著是美國家庭搞笑情境劇。然後是類似CSI或X檔案之類的罪案劇。兩人終於抓到了整盅怪，並且用木棍穿透對方的胸膛，然後躺在床上安安穩穩的睡了一覺。 迪恩醒來之後，發現山姆消失了。迪恩四處尋找，結果發現薩姆被整盅怪變成《霹靂遊俠》裡的汽車。兩兄弟開始懷疑整盅怪的真實身分。兩兄弟找到整盅怪，並表示「讓路西法和米迦勒附身」一事好商量。 整盅怪出現，讓薩姆恢復真身。整盅怪沒想到的是，自己中了兩兄弟的計謀，竟然被聖火圍困。他不是整盅怪，而是大天使加百利。加百利因為不願意看到家中兄弟失和，互相攻宦而來到人間。加百利說，之所以找迪恩和山姆兩兄弟，是因為路西法和米迦勒也是親兄弟。所有天使都知道兩兄弟的出生就代表末日來臨。

作家恰克將舉行《邪惡勢力》書友會，貝姬邀請薩姆和迪恩兄弟。書友會的一項就是玩「密室探案遊戲」。遊戲在一個在酒店舉行，這個酒店是一個有數百年歷史的莊園。據說，莊園裡有5個靈魂在遊蕩，他們是4個小鬼和1個保母。 最初，人們並不相信這個傳說，只把這個書友會當成一個有趣的聚會。但是，在飯店裡他們果真遇到保母。山姆和迪恩燒毀保母的屍骨後，他們才發現自己上當了，原來4個小鬼才是真正的惡人。幸好有保母的看管，這4個小鬼才不敢搞亂。而今，保母魂飛魄散，4個小鬼變得十分猖獗。 還好，山姆和迪恩遇到兩個書迷戴珉和巴斯。薩姆和迪恩負責和莊園裡惡鬼鬥爭，戴珉和巴斯則負責挖墳毀屍。在雙方密切配合下，他們終於成功的消滅鬼怪。 貝姬告訴山姆滅鬼槍不在莉莉絲處，被另一個惡鬼所擁有。聽到這個消息，兩兄弟開車奔向下一個目的地。

迪恩兩兄弟去尋槍，很順利的找到獵魔槍。迪恩、山姆隨後和卡斯一起去小鎮獵魔，艾倫母女和她們一路同行。到小鎮後，眾人發現小鎮上一個人都沒有，十分荒涼。但是卡斯看到滿街都是黑白無常，將要有大事發生了。 卡斯走到一個房間，看到了路西法，對方用聖火困住了卡斯。 艾倫母女和迪恩兄弟結伴而行，他們遇到帶著地獄犬的梅格。梅格把眾人逼退到便利商店裡，戰鬥中喬受傷，生命垂危。 迪恩透過無線電，找到鮑比，把小鎮狀況告知他。鮑比聽後十分震驚，告訴他死亡天使將要復出江湖。死亡天使上一次橫行江湖的時候，正是諾亞方舟漂泊四方的時候。聽到此話，四人背脊發涼。 於是，艾倫要迪恩兄弟繼續去戰鬥，自己和女兒一起引爆小店，和地獄犬同歸於盡。 迪恩兄弟想阻止路西法，但沒有成功，卡斯把他們帶回來鮑比身邊。電視新聞說，小鎮遇到龍捲風，片甲不留。

精神病院的病人總是說自己看到惡靈，但是，醫生不相信病人們的話，再三告誡他們所看到的一切都是不真實的，因為他們是精神病患。結果病人接二連三的被殺。溫徹斯特兄弟發現這間精神病院絕對不是大家想像的那麼簡單，於是假做病人來到精神病院。在醫院，溫徹斯特遇到古板的醫生福勒，智慧女醫生艾瑪，喜歡吻帥哥的美女護士溫蒂，還有一個深藏不露獵魔人馬丁。溫徹斯特兄弟發現了這裡的病人腦子都吸乾了。馬丁告訴兄弟二人，這是惡靈所為，惡靈專門吸人腦髓，鏡子能讓它現身，銀器能殺了它。迪恩透過鏡子發現福勒醫生是惡靈，但是他和福勒醫生過招之後，發現對方是個普通人。事實上，迪恩和山姆都毒了，他們都產生幻覺，女醫生是迪恩幻想出來的。冷靜分析過後，迪恩猜測是溫蒂傳染的，因為她把兩個兄弟都吻了。但事實溫蒂不是，聽到病人的嘶吼過後，在女病患的房間，他們遇上了正在犯案的艾瑪。艾瑪才是真正的惡鬼，迪恩與艾瑪一場惡鬥，終於殺了她。

溫徹斯特兄弟少年時代，父親四處捉鬼，一直把他們託付給保母看溫管。保母將兄弟倆請回家鄉。保母的女兒受到女巫的攻擊，她的腹部上有一個血色刻痕：我是冤魂。 當溫徹斯特兄弟坐在漢堡店裡討論此事的時候，漢堡店格雷一直盯著兩人。隨後，薩姆被偷襲，並打暈。當山姆醒來的時候，他發現自己的靈魂進入少年格雷的身體裡。而格雷則進入到薩姆的身體。 格雷為了不讓溫切斯特兄弟聯絡，把所有的通訊工俱全部丟掉。但是，格雷和山姆完全不像。迪恩發現身邊的兄弟變了，於是抓住克雷問：「倒底發生了什麼事。」山姆發現格雷是個喜歡魔法的孩子，他們和另外兩個朋友諾亞及綴伍一起組成了魔法團隊。三個少年魔法師接到魔鬼的通緝，對方想逮捕迪恩。格雷在酒吧看到迪恩後，覺得自己中了大獎，於是設下埋伏想抓住迪恩。 少年魔法師綴伍為了立功，召喚來魔鬼想要獎勵，沒想到魔鬼殺了他。魔鬼找到迪恩和格雷，想殺死迪恩。格雷意識到自己的錯誤，和迪恩配合用驅魔咒趕走了魔鬼。經此一役，格雷再不肯當壞小孩，他決定重回家庭。

安娜想徹底阻止惡魔路西法復活，於是她決定返回1978年，殺死溫切斯特兄弟的母親。溫切斯特兄弟為救母，在卡斯的幫助下，重返1978年。 溫切斯特兄弟拜訪剛結婚的父母約翰和瑪麗夫婦。薩姆看到父母十分激動，他再三強調自己很愛父母。薩姆曾經很瞧不起父親捉鬼職業，並因此沒有在父親生前表達自己的愛意，這是薩姆一生的憾事。薩姆再三對約翰表示自己很愛父親，非常愛父親。對此，約翰覺得薩姆是個怪人。 安娜和優瑞一起來找溫徹斯特一家，山姆、迪恩、約翰、瑪麗一起應戰，但不敵兩位天使。關鍵時候，米迦勒出現，打敗安娜和優瑞爾。米迦勒告訴迪恩，之所以自己一直找他當容器，是因為迪恩父輩的血脈裡流著聖人的血。迪恩是天使的後人。

小鎮頻傳噩耗，最初是兩對夫妻互食，隨後人們死於各種怪異的方法，但大多數人都是被撐死的。 溫徹斯特兄弟最初懷疑幕後黑手是丘比特。但是，他們驚訝地發現，真兇竟然是天啟四騎士之飢餓。坐輪椅的飢餓騎士十分不起眼，怎麼看都像是個行將朽木的老人。但是，只要他喊餓，就會生靈塗炭。 卡斯和薩姆在和魔鬼搏鬥的時候，也傳染上了餓病。迪恩只能孤軍奮戰，去對抗飢餓騎士。臨走之前，把鎖在浴室。魔鬼來羞辱薩姆，竟然被飢餓的薩姆吃掉。隨後，薩姆用自己的魔力與飢餓騎士作戰，並且取得勝利。

小鎮發生死人復活事件，從墳墓爬出來的死人克雷竟然殺了活人班尼。山姆和迪恩到小鎮調查，被米爾斯警長識破。剛好，鮑比住在這個小鎮上，兩人順道去探望鮑比。 鮑比的家變得無比溫馨，鮑比的妻子卡潤用美味餡餅熱情地招待了兩兄弟。對於眼前的一切，兩兄弟都不敢相信。鮑比告訴二人，小鎮上很多死人復活了。這其中包括米爾斯警長的兒子，這些復活之人並沒有為小鎮帶來傷害。相反，他們給很多家庭帶來快樂。 鮑比同時也指出，死而復生是末日降臨之兆，惡魔即將復生。 5天後，小鎮完全變了模樣，復生之人都變成惡魔，開始噬食親人。鮑比二度殺死妻子，米爾斯警長丈夫被兒子咬死之後，也拿槍保護小鎮居民。一場人鬼惡戰開始。 為什麼惡魔會在這裡復活，鮑比慘然地說：「他們是為我而來。想讓我不要再幫助你們。」迪恩和山姆聽了此話，頓覺前孤立無援。

溫切斯特兄弟睡覺時，房間城突然闖進兩人，對方殺死了溫切斯特兄弟。迪恩再度醒來的時候，已經站在公路上，老爺車停在自己的身邊。天使卡斯透過車上的收音機告訴迪恩，這裡是天堂。迪恩沿著公路走，就可以遇到弟弟山姆。 迪恩找到山姆後，卡斯請他們兄弟倆尋找天使花園，上帝就在花園裡。二人沒有找到花園，反而回到兒時的家。母親在家裡守候迪恩，但是薩姆卻得不到母愛。原來，天堂就是人心靈深處最美好的回憶。迪恩的美好記憶，就是家族情感，但薩姆的美好記憶並非這些。薩姆的美好記憶是離開家後，自己獨立生存的時光。迪恩看到後很受傷。兄弟二人，終於衝破心靈的束縛，找到了天使花園。 上帝透過天使帶口信告訴溫切斯特兄弟讓他們放棄吧，人類和惡魔之戰必然會爆發。但是，溫切斯特相信他們一定會阻止。 卡斯對上帝失望，後把迪恩借給他的護身符還給他了，最後把薩姆給他的護身符扔掉了。

迪恩和山姆來到一個被魔鬼包圍的小鎮，小鎮雖然危在旦夕，但是人們並不氣餒，奮起反抗。小鎮上有一個先知女孩叫莉芙，她是牧師格登的女兒，經常給大家傳遞上帝的信息，人們非常相信她。在莉芙的指引下，人們和魔鬼戰鬥，前赴繼後。莉芙告訴大家不要害怕，因為世界未日來臨的時候，能和逝去的家人開心重聚一起。莉芙甚至讓小鎮居民產生內訌，格登對女兒的做法很不滿意。 不久，天使卡斯來到小鎮，找到溫徹斯特兄弟。卡斯告訴兩人，莉芙其實是巴比倫妓女，她帶著假預言四處招搖撞騙。只有上帝的僕人用「古巴比倫的柏樹根」才能殺死。格登不忍心殺死女兒，卡斯、迪恩和山姆都不是上帝的僕人，他們也無能為力。就在大家一籌莫展的時候，迪恩挺身而出，他用柏樹根刺穿了莉芙並殺死了她。 山姆看到一切非常鎮驚，質問迪恩到底出了什麼事。迪恩沉默不語的離開，他找到女友的家，想和兒子道別。女友勸迪恩千萬別傻事，迪恩含淚離開。

迪恩坐在小旅館寫遺書，弟弟山姆突然趕到。和迪恩感情至深的薩姆，猜到了哥哥的行蹤。山姆勸迪恩千萬別想不開，日子還要過，迪恩不能當米迦勒的容器。 天使傑克瑞池十分失意，因為一直沒能給米迦勒找到合適的容器，所以屢屢被罵。傑克瑞池再度盯上迪恩，甚至把他們的小弟弟亞當也帶來了。卡斯也趕來照顧亞當和迪恩。阿達姆對父親的感情並不深，他是家中最小的孩子，也是溫徹斯特兄弟同父異母的弟弟。父親每天忙著捉鬼，對孩子們照顧不周，亞當的母親為養育兒子，每天要做兩份工作：白天在醫院工作，晚上在墳地打工。因此，亞當對父親的感情很淡漠。 傑克瑞池帶走了亞當，迪恩、山姆等人趕去救援。傑克瑞池打得山姆和亞當吐血，並以此逼迪恩就犯。迪恩佯做同意給米迦勒當容器，但實際上是上設計殺死傑克瑞池。隨後，迪恩救走薩姆，返身營救亞當的時候，發現為時已晚。

迪恩和山姆開車時遇到風暴，兩人進入公路旁的四星級飯店。薩姆對於荒郊野嶺突然出現四星級飯店，感覺很不可靠。很快兄弟倆發現飯店隔壁的鄰居消失了，結婚戒指遺失在地上。 溫徹斯特兄弟追蹤線索，發現這個旅館的服務生竟然是世界各地的神，包括：印度的迦勒、北歐的巴爾德爾、等。諸神認為這個世界也有自己庇護的子民，不能任由路西法毀滅人類。溫徹斯特兄弟被諸神抓住當誘餌，吸引路西法。 不久，北歐的洛基也來到飯店，並且和迦勒女神調情。但是，迦勒女神用劍刺殺洛基。原來此人是大天使加百利，他是來拯救溫徹斯特兄弟的。 隨後，路西法出現。路西法屠殺諸神。迦勒女神亦被路西法打敗，加百利伸出援手，救走迦勒。加百利和路西法對峙，路西法對加百列下了毒手。 溫徹斯特兄弟在加百利留下的光碟裡得知，路西法並不是無所不能的。路西法曾被鎖在地下的籠子裡，籠子鑰匙是四個戒指。溫徹斯特兄弟可以想辦法引誘路西法入籠。

因為要湊齊四枚戒指，才能打敗魔王路西法。溫徹斯特兄弟已經有了「飢荒」和「戰爭」兩枚戒指，還差「瘟疫」和「死亡」。此時，豬流感流行。溫徹斯特兄弟懷疑豬流感是「瘟疫」騎士所為，所以一路追蹤而去。 魔鬼克洛利找到溫徹斯特兄弟，告訴他們先找布蘭迪，因為布蘭迪知道「飢荒」「戰爭」「瘟疫」和「死亡」的去向。布蘭迪化身人類，表面上擁有一家大公司，實際上他殺人取血，並用血和魔界溝通。因為，之前薩姆和布蘭迪有過節。所以，此次行動由迪恩和克洛利搭檔。兩人一起擒獲了布蘭迪。在布蘭迪說出「瘟疫」的下落後，山姆殺死了布蘭迪。山姆之所以如此痛恨布蘭迪，是因為布蘭迪烤了山姆的女友。 薩姆想用自己的身體引誘路西法入牢籠，對此大家都覺得不靠譜。

溫徹斯兄弟找到了“瘟疫騎士”，但沒辦法靠近對方。因為，瘟疫讓他們身患重病。天使卡斯也趕到醫院，想要殺死「瘟疫騎士」。不過，卡斯因為失去了天使的力量，變成一個凡人，所以無法殺死「瘟疫騎士」。不過，最後溫徹斯特兄弟和卡斯還是合力斷了「瘟疫騎士」的手指，取了下戒指。 「瘟疫騎士」逃走前，留下一句話：「一切都不重要了。」對於此話，溫徹斯特兄弟百思不得其解。不久，他們發現，豬流感疫苗有問題。原來，「瘟疫騎士」污染了流感疫苗，想通過的疫苗來傳播疾病，幸好溫徹斯特兄弟及時發現，制止了一場災難發生。 「死亡騎士」約見迪恩，主動把戒指給了迪恩，讓他無論如何要停止路西法。但是，阻止路西法的過程有可能要搭上薩姆的命。對此，迪恩十分心疼，不知道該如何做。

因為迪恩不肯奉獻自己的肉身，所以米迦勒另找了迪恩同父異母的小弟阿達姆做肉身。 山姆決定執行“向撒旦獻身計劃”，就是用自己的肉體吸引路西法，然後跳入地獄的牢籠。 在去獻身的路上，薩姆語重心腸地對迪恩說：「你以後就回到莉薩身邊，好好生活吧。」路西法佔有薩姆的身體後，也強佔了薩姆的意志，讓他的計劃無法實施。作為回報，路西法沒有傷害迪恩。 路西法和米迦勒在墓園決戰。迪恩、卡斯等人趕到。迪恩希望喚回薩姆，但是他被路西法打得像豬頭三。關鍵時候，薩姆的靈魂終於覺醒，並且帶著路西法跳入牢籠。米迦勒不甘心決鬥就這麼收場，和路西法一起跳入牢籠。土地合攏，薩姆再也沒有上來。 路西法和米迦勒一起被封印，卡斯得到提升，成為天使首領。 迪恩回歸家庭，和莉薩及兒子一起過著一般人的生活。 恰克神秘消失並且說這只是考驗？ 山姆突然出現在迪恩家外面。 如恰克所說：沒有什麼真正到頭。